非セリアックグルテン過敏症、腸だけでなく神経と皮膚にも影響する

非セリアックグルテン過敏症は、小麦なとに含まれるグルテンのほかに、ATI、小麦胚芽凝集素、フルクタンが発症に関わっています。過敏性腸症候群で見られるのと同じ腹部膨満、下痢、便秘、腹痛といった消化器症状に加え、もやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつなどの神経症状、湿疹、発疹(吹き出物)などの皮膚症状が現れるのが特徴です。原因物質を摂らないことで症状は抑えることができます。

非セリアックグルテン過敏症の症状

非セリアックグルテン過敏症(NGCS : Non-Celiac Gluten Sensitivity)は、セリアック病や小麦アレルギーがない場合に、グルテンの摂取によって腸および腸以外の場所に症状が現れる状態、として仮に定義されています1)

食事の後に、おなかが張ったような感じがしませんか。またおなかがゴロゴロして便が緩くなったり、下腹部が痛くなったりしませんか。

非セリアックグルテン過敏症は、小麦に含まれるグルテンなどが原因で起こります。グルテンを含む食べ物を摂ると、数時間後から数日の間に症状が現れますが、グルテンを含む食べものを摂るのを止めると、症状はなくなります。症状がなくなった後、グルテンを含む食べものを摂ると、再び症状が現れます1)。このように原因がはっきりしているので、比較的対処しやすい病気です。

非セリアックグルテン過敏症の特徴は、症状が腸だけでなく、全身に現れることです。
腸で見られる症状としては、腹部膨満、下痢、便秘、腹痛、吐き気、嘔吐、裂肛(切れ痔)などがありますが、それ以外に、もやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつ、疲労、湿疹、発疹(吹き出物)、貧血、体重減少などが報告されています。

ふだん食べている小麦が原因で、こんな症状が起きるというのは、少しショッキングかもしれませんが、事実なんです。

この病気が初めて報告されたのは1978年ですが2)、本格的に研究成果が発表されるようになったのは2010年頃からです。つまり、非セリアックグルテン過敏症の研究が盛んになってから、まだ10年程しか経っていません。そのためここ数年でいろいろなことがわかってきました。特に、腸以外で起きるさまざまな症状についても、その発生メカニズムが解明されつつあります。

この病気は、グルテンが原因で起きる病気から、小麦アレルギーとセリアック病を除いたもの、というあいまいな定義になっているため、きちんとした診断基準がありません。診断基準がないため、非セリアックグルテン過敏症の人がどれくらいいるのかわかりません。

ただいくつか推定されており、人口の0.5~13%という報告や3)人口の0.6~10.6%という報告があります4)。数値の幅が大きいのは、診断基準がないことに加え、病院を受診する人が少ないこと、すでに多くの人が自主的にグルテンフリーの食生活をしていることが理由といわれています。一方で性差については比較的正確なデータが得られており、女性の患者数は男性の3倍です5)

ところで慢性的な腹部膨満、下痢、便秘、腹痛がある場合は、次に説明する過敏性腸症候群(IBS)と診断されることが多く、腸の活動を調整するお薬を処方されることが普通です。また心療内科で「もやもや感がある、抑うつ状態にある」と訴えると、抗うつ薬を出してもらえるかもしれません。しかし、これらのお薬は症状を和らげるためのもので、根本的な治療にはなりません。
過敏性腸症候群の場合も、うつ病の場合も、「バランスのよい食事を摂り、ストレスを溜めず、休養・睡眠を十分に取ってください」といわれると思います。もしグルテンが原因でこのような症状が出ているならば、「バランスのよい食事」ではなく、「グルテンを含まないバランスのよい食事」を摂るべきではないでしょうか。

過敏性腸症候群の一部という意見もある

過敏性腸症候群(IBS : Irritable Bowel Syndrome)という病気をご存じでしょうか。腸に炎症や潰瘍などがないのに、慢性的に腹痛、下痢、腹部膨満、便通異常が起きる病気で、日本人の10人に1人がかかっています6)
ストレスや不安、腸の知覚過敏、腸粘膜の損傷、腸内細菌叢の変化が発症に関わっているといわれており、また症状を悪化させる食べものもわかっています。

詳しくはこちらの記事をご覧ください。

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この過敏性腸症候群と非セリアックグルテン過敏症は、消化器で起きる症状がほぼ同じです7) 8)。そのため、過敏性腸症候群と診断された人の中に、非セリアックグルテン過敏症の人、すなわち小麦に含まれているグルテンが原因で腹痛、下痢などになっている人がいることがわかっており、その数は14~30%という研究結果があります3) 9)
そのため最近は、非セリアックグルテン過敏症は、過敏性腸症候群の一部として位置づけることが適当ではないかとの意見も出ています10)

ただ、非セリアックグルテン過敏症と、それ以外の過敏性腸症候群の間には、明確な違いもあります。一つ目は腸外症状の有無です。
非セリアックグルテン過敏症では、多くの場合、もやもや感、重度の倦怠感、不安、皮膚症状といった腸以外の場所で見られる症状があります5)。これに対して、それ以外の過敏性腸症候群では、このような症状は見られません。その理由は腸外症状が、小麦などに含まれるたんぱく質によって起きているからです。

もう一つは付随する症状の違いです。非セリアックグルテン過敏症ではそれ以外の過敏性腸症候群と比べて、貧血の発生率が高く、体重減少アトピー性皮膚炎が多く見られます3)

原因物質はグルテンだけではない

グルテン過敏症の原因がグルテンだけではない、とはどういうことでしょうか。
さきほど説明した通り、非セリアックグルテン過敏症の研究が盛んになってから10年程ですが、最近になってグルテン以外の物質もこの病気の発症に関わっていることがわかってきました。そのため、非セリアックグルテン過敏症(NCGS)という名前を、非セリアック小麦過敏症(NCWS)に変えてはどうかという提案もありました3)。結局、大麦とライ麦に含まれるグルテンも原因物質であることから、NCWSへの名称変更はペンディングとなっています。
具体的にどのような物質が、どのようなメカニズムで関係しているのか、見ていきましょう。

グルテン

グルテン小麦に含まれるたんぱく質の85%を占めており、標準的な西洋型食生活では、1日あたり5〜20 gを摂っています11)。グルテンは消化されにくいこと、粘着性があること、腸のバリア機能を破壊することから、腹部膨満、下痢、便秘、腹痛を引き起こします。

グルテンはたんぱく質なので、本来なら消化酵素によってアミノ酸に分解され、小腸で体内に吸収されるはずなのですが、他のたんぱく質と比べてかなり消化されにくいため、グルテンを含む食べものをたくさん食べると、消化しきれなかったグルテンの断片が、小腸まで到達してしまいます。

この断片は、これ以上、アミノ酸に分解されることはありません。しかも粘着性があるため、いつまでも小腸内に留まり続けます。その結果、下腹部が重く感じます。またグルテンが腸管壁を刺激し続けるので、鈍い痛みを感じることもあります。

小腸に留まっているグルテンは、腸内細菌によって分解されて、水素、二酸化炭素、メタンといったガスになります。ところが留まっているグルテンの量が多いと、腸内で一度に大量のガスが発生します。そのためお腹が急に張って苦しくなったり、おならが出やすくなります。

さらに腸内細菌で分解されなかったグルテンが大腸へ移動すると、グルテンは水分を吸って体積が大きくなります。そして腸壁を刺激することで、蠕動運動が起こり、肛門から便となって排泄されます。ただ水分を吸ったグルテンのために、便が軟らかくなり、また、急に便が出る場合は、下痢となります。
ここで説明した症状は、過敏性腸症候群で見られるものと全く同じです。

もう一つのメカニズムは、少々厄介です。
腸には栄養分や水分を吸収する機能のほかに、からだにとって有害な成分が体内に入らないようにするためのバリア機能があります。人間はさまざまな有害物質に囲まれて生活しています。皮膚、眼や鼻の粘膜、気管支や肺などは、日頃から有害物質にさらされていますが、腸も食べものと一緒に口から入ってきた有害物質に、常にさらされています。

小腸も大腸も、その内壁はたくさんの細胞(上皮細胞といいます)からできており、その細胞と細胞のすき間を通って、さまざまな栄養分や水分が体内に吸収されていきます。一方で、有害物質がこのすき間を通り抜けないように、しっかりとバリア(保護)しています。

ところがグルテンには、小腸の上皮細胞と上皮細胞のすき間を広げる作用があるのです。グルテンを構成するたんぱく質のグリアジンは、小腸の上皮細胞に結合して、ゾヌリンというたんぱく質を分泌するよう、指令を出します。小腸で分泌されたゾヌリンは、上皮細胞の細胞と細胞のすき間を少しだけ広げます。その結果、何が起きるのでしょうか。まず通常は体内に吸収されないサイズの物質が、体内に入ります。体内に入った物質は、血液によって全身に運ばれます。もともと体内に入らないものが入るのだから、何も起こらないわけがありません。からだの至るところで、さまざまな影響が起きます。具体的には、腸外症状といわれるもやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつ、湿疹、発疹などです。

ATI(アミラーゼ・トリプシンインヒビター)

ATI(amylase-trypsin inhibitors、アミラーゼ・トリプシンインヒビター)は水溶性たんぱく質のひとつで、小麦に含まれるたんぱく質の4%を占めています11)。また大麦とライ麦にも含まれています。

ATIはもともと、小麦などが害虫であるコクゾウムシに食べられたとき、コクゾウムシのたんぱく分解酵素をブロックすることで、小麦の発芽機能を守る役割を果たします。たんぱく質分解酵素をブロックする物質ですから、人間の体内でも消化酵素で分解されにくい物質です。また耐熱性もあるので、焼き菓子などにもそのまま残っています3)

分解されないまま腸に到達したATIは、小腸の固有層に存在する免疫細胞のトール様受容体4(TLR4)の活性化を介して自然免疫を仲介し、炎症性サイトカイニンを放出させることで、腸内、腸外の炎症を促進します。

小麦胚芽凝集素

小麦胚芽凝集素(WGA : Wheat Germ Agglutinin)は、小麦の胚芽に含まれるたんぱく質で、全粒粉に多く含まれます。分解されにくく害虫に対して抵抗性を示します12)。人間の腸細胞に結合して、炎症性サイトカイニンを放出し、小腸上皮細胞のバリア機能を破壊することがわかってきました。

フルクタン

フルクタン(Fructan)糖質の一種です。果物に多く含まれる果糖(フルクトース)という糖が鎖のようにつながった構造をしており、人間の消化酵素では分解されません。にんにく、タマネギ、アスパラガスなどに多く含まれ、小麦粉にも100g中1~4g含まれています。
鎖の長さが短いものはフラクトオリゴ糖と呼ばれ、食品に食物繊維として添加されることもよくあります。

非セリアックグルテン過敏症でグルテンフリーの生活をしている人は、症状が現れていません。ところが、この人たちにフルクタンを摂取してもらったところ、腹部膨満、下痢などの症状が現れました13)。グルテンフリー生活では小麦を摂らないため、結果的にフルクタンも摂らなくなっています。そのことから、非セリアックグルテン過敏症で起きる腹部膨満、下痢、腹痛などの一部に、フルクタンが関わっているということがわかっています。フルクタンが腹部膨満などを起こすメカニズムは、グルテンとほぼ同じです。

このほか、プロテイン飲料などに含まれるホエイたんぱくで、ノンセリアックグルテン過敏症の症状が悪化した例も報告されています14)

腸以外の場所に現れる症状

非セリアックグルテン過敏症では、腸以外の場所にさまざまな症状が見られます。これは神経学的症状と皮膚症状に分けられます。

神経症状

非セリアックグルテン過敏症では、もやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつなどがよく起きます。それぞれ細かいメカニズムは異なりますが、炎症性サイトカイニングリアジングルテンエキソルフィンが関わっていると考えられています。

グルテン、ATI、小麦胚芽凝集素が体内に入ると、炎症性サイトカイニンという物質が作られます。これは体内に入った異物を排除するために、免疫系が作るものです。この炎症性サイトカインが次々と生産されると、血液中の炎症性サイトカインの濃度が上昇し、体全体に循環して、脳にまで届きます。

脳の血管には、血管脳関門といって、異物が脳の中に入らないようにしているバリアがあります。ところが炎症性サイトカインが血液脳関門の上皮細胞に結合すると、このバリア機能が緩み、脳へ白血球が入っていきます白血球は脳の神経線維の炎症化と損傷を促進するため、神経伝達速度(処理速度)が低下し、もやもや感が起きるのです15)。これはブレインフォッグ(脳霧)とも呼ばれる症状で、軽い認知障害です。頭の中がもやもやして考えがまとまらない、考える速度がいつもより遅くなったような気がする、自分がしゃべっているのがぎこちなく感じるといった症状が出ますが、時間が経つと元に戻ります。

ブレインフォッグについては、こちらで詳しく解説しています。

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このほか、頭の血管や頭につながる神経が炎症で刺激されると頭痛、しびれ、うずきが起きます。

人間の平衡感覚は小脳がコントロールしていますが、グルテンの成分であるグリアジンが原因で小脳の細胞が破壊されることで、一時的に平衡感覚を失うと考えられています。こちらも別の記事で解説しています。

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非セリアックグルテン過敏症の人を対象にした研究では、頭痛は51%、脳霧は48%、平衡感覚喪失は31%、うずきは19%の人に見られました16)。これらの症状は小麦を含むものを食べてから90分で発症し、症状が解消したのは48時間後(ともに中央値)でした。

一方、抑うつには、グルテンエキソルフィンが関わっています。これはグルテンが分解してできた破片で、分子量が大きいため、通常は体内に入ることはありません。しかし腸のバリア機能が損なわれると、通常は吸収されない大きな分子が、細胞と細胞のすき間をとおり抜けて、体内に入ってしまいます。血液に乗って脳に運ばれたグルテンエキソルフィンは、脳のオピオイド受容体というところに結合し、麻薬であるモルヒネと似た作用をすることがわかっています。

モルヒネ脳のがオピオイド受容体に結合すると、鎮静作用、鎮痛作用、多幸感など、濃度によってさまざまな作用が現れます。非セリアックグルテン過敏症で抑うつが起きるメカニズムはこのように説明することができます17)

皮膚症状

非セリアックグルテン過敏症では、湿疹、発疹(吹き出物)が起きることがわかっています。これは腸のバリア機能が損なわれることで、通常は体内に入らない毒素が入ることと、体内で炎症が起きることが関係していると考えられます。

湿疹や発疹(吹き出物)の発生メカニズムは非常に複雑です。非セリアックグルテン過敏症とは別の原因が関わっていることが多いので、こちらの記事をお読みいただくことをお勧めします。

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非セリアックグルテン過敏症にどう対応すればよい

非セリアックグルテン過敏症は、小麦などを含む食品を摂らないことで、発症を抑えることが可能です。実際、グルテンフリー食にしたことで、多くの患者さんが、症状が改善したことを報告しています。
しかも、非セリアックグルテン過敏症では、小麦アレルギーやセリアック病の患者さんのような、厳密なグルテンフリーは必要ありません18)。ただ影響が出る量には個人差があり、またそれは変動するため、個別にその量を知ったうえで調整する必要があります。

まとめ

  • 非セリアックグルテン過敏症は、セリアック病や小麦アレルギーがない場合に、グルテンの摂取で腸および腸以外の場所に症状が現れる状態のこと。
  • 非セリアックグルテン過敏症の症状としては、腹部膨満、下痢、便秘、腹痛などの消化器症状に加えて、もやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつ、疲労、湿疹、発疹(吹き出物)、貧血、体重減少といった腸外症状がある。
  • 正確な患者数はわからないが、人口の0.5~13%あるいは人口の0.6~10.6%と推定されている。また女性の患者数は男性の3倍。
  • 非セリアックグルテン過敏症の消化器症状は、過敏性腸症候群で見られる症状と全く同じ。
  • グルテンは消化されないまま腸に到達することで、腹部膨満、下痢、便秘、腹痛の原因になる。またグルテンの分解物が腸のバリア機能を破壊して体内に入ることで、もやもや感、頭痛、関節痛、しびれ、平衡感覚喪失、抑うつの発生に関係している。
  • ATIは炎症性サイトカイニンを放出させることで、腸内、腸外の炎症を促進する。小麦胚芽凝集素は炎症性サイトカイニンを放出し、小腸上皮細胞のバリア機能を破壊する。フルクタンは消化されず腹部膨満や下痢の原因になる。
  • 非セリアックグルテン過敏症の腸外症状には、神経症状と皮膚症状がある。神経学的症状には、炎症性サイトカイニン、グリアジン、グルテンエキソルフィンが関わっている。皮膚症状は腸のバリア機能の破壊と炎症反応が関係している。
  • 非セリアックグルテン過敏症は、小麦などを含む食品を摂らないことで、発症を抑えることが可能。

参考文献

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16) Croall ID, Hoggard N, Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS. Brain fog and non-coeliac gluten sensitivity: Proof of concept brain MRI pilot study. PLoS One. 2020;15(8):e0238283. Published 2020 Aug 28. doi:10.1371/journal.pone.0238283
17) Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5(10):3839-3853. Published 2013 Sep 26. doi:10.3390/nu5103839
18) Dieterich W, Zopf Y. Gluten and FODMAPS-Sense of a Restriction/When Is Restriction Necessary?. Nutrients. 2019;11(8):1957. Published 2019 Aug 20. doi:10.3390/nu11081957

グルテンフリー食品まとめ

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