グルテンを完全に抜く生活はかなり大変です。食べられるものが限られ、食費もかかります。一番困るのは、知らないうちにグルテンが入ったものを食べてしまうことです。そこで、グルテンを分解するお薬、腸のバリア機能を強化するお薬や、グルテンを異物と認識しないようにするためのワクチン、グルテンを含まない小麦などが開発されています。
セリアック病の唯一の治療法は完全なグルテンフリー
セリアック病はグルテンに含まれる成分が原因で免疫反応が活発になり、誤って自分の小腸の粘膜を攻撃することで起きる病気です。欧米での有症率は 100 人 に 1 人といわれています。そして、セリアック病の研究が進んでいる欧米でさえ、自分がセリアック病と気づいていない人が多く、その人たちは何の処置も受けないまま、症状に苦しんでいるそうです。
セリアック病の唯一かつ確実な治療法が、生涯にわたっての完全なグルテンフリーです。
西洋式の食生活をしていると、1 日に 5～20 g のグルテンを摂ることになりますが、セリアック病の人はこれを 50 mg 未満にする必要があります。もちろんグルテンに対する感受性には個人差があるため、10 mg で腸の粘膜への症状が出る人もいます。
ただ、一応 1 日 50 mg が目安とされ、これに基づいてグルテンフリーの表示基準、すなわち食品中のグルテンの量が 20 ppm 未満のとき、グルテンフリーと表示することが決められています（1 日の食事量を 2.5 kg として計算しています）。
セリアック病では、小腸粘膜の細胞が破壊されることで、栄養が十分に吸収できなくなるとともに、腸のバリア機能が破壊されることで、次のような症状が出ます。
- 消化器症状 … 軽度かつ間欠性の下痢、脂肪便（便中脂肪量 7～50 g / 日）
- 全身症状 … 倦怠感、筋力低下、食欲不振、体重減少、貧血、舌炎、口角炎、アフタ性潰瘍、ビタミンD欠乏症、カルシウム欠乏症、妊孕性の低下、月経の停止
- 皮膚症状 … 疱疹状皮膚炎（強いかゆみを伴う水疱性丘疹が肘、膝、殿部、肩、および頭皮の伸側面に対称性に出現する）
数年前までは、セリアック病は消化器症状が主体と考えられていましたが、最近の論文では消化器症状が見られないケースも多数報告されています。セリアック病は食べものに含まれるグルテンが原因で起きるのですが、明確な消化器症状が見られないことで、食べものが原因だと気づかず、発見が遅れることが多いようです。
グルテンフリー以外の治療法が求められている
セリアック病は食事に含まれるグルテンが原因なので、厳密なグルテンフリーにすれば、上で紹介したような症状は現れません。ただこれらの症状が完全になくなるまでには、グルテンフリーにしてから、最長 1 年かかるといわれています。
グルテンフリーにするといっても、現実にはかなり大変です。グルテンは小麦、大麦、ライ麦に含まれていますが、特に小麦は多くの加工食品で使われています。グルテンフリー表示ができるまでは、消費者は食品の原材料表示をいちいち確認する必要がありました。いまはグルテンフリー表示を目印に、食材を選ぶことができるようになりました。また欧米ではレストランのメニューにも、グルテンフリーの表示がされることが多くなっています。
ただ、これですべて解決したわけではありません。表示が間違っていたケースや、知らないうちにグルテンが含まれるものを食べてしまったしまったというケースが後を絶ちません。グルテンが体内に入ったらすぐに下痢をするとか、発作が起きてしまうという場合は、グルテンを摂ったことに気づきますが、グルテンを摂ってから症状が出るまでに、数日から数週間かかるため、グルテンを摂ったことに気づいていないことが多いのです。
グルテンフリー生活をしているセリアック病の人でさえ、1 日に 0.2〜0.4 g のグルテンを摂っているといわれています 1)。そのためグルテンフリー以外に、セリアック病を治療する方法が求められています。
食べたグルテンを分解するお薬
グルテンが原因で起きる病気はセリアック病以外にもいくつかあります。原因はそれぞれ異なりますが、共通しているのは、
- グルテンが分解されにくいこと
- グルテンの一部に免疫系に作用する部分（免疫原性ペプチド）があること
- 腸のバリア機能を破壊すること
の 3 点です。そのためグルテンが小腸に到達する前に、グルテン、特に免疫系に作用する部分を分解することができれば、グルテンの影響を回避することができます。
グルテンを含む食品を食べても、からだに全く影響がない人の方が多いのですが、それらの人と比べて、グルテンの影響を受けやすい人は、グルテンを分解する能力が低いこともわかっています。グルテンを分解することができるのは、たんぱく質分解酵素です。現在、次の 2 つが有望と考えられています。
プロリルエンドペプチダーゼ（PEP）
この酵素は、グルテンの免疫系に作用する部分を分解します。
グルテンが入った食べものと一緒に PEP が含まれる錠剤を飲むと、胃と小腸でグルテンの免疫原性が下がることがわかっています。これに、グルテンの分解されにくい部分を分解する作用がある ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-4）という酵素を組合せることで、食べたものが腸に到達する前にグルテンが分解できないか、臨床実験で検討されました。
グルテンを分解する効果は認められましたが、その効果は限定的でした。食品に含まれるグルテンを、セリアック病の人に影響を与えない濃度まで確実に完全に分解することができなかったようです。そのため PEP と DPP-4 を使った治療法の研究は、2017 年に 第 II 相臨床試験（フェーズ II）で行き詰ったようです 2)。
なお PEP と DPP-4 がグルテンを分解する効果は認められているので、これらを使ったサプリメントが欧米で市販されています。下記の記事も参考にしてください。
グルテンが入っているものを食べてしまったとき、これを飲むことで帳消しにできる消化酵素サプリメントが、海外で複数発売されています。製品によって含まれている成分が異なり、中には、その効果が疑問視されるものもあります。また製品表示のしかたや、使用[…]
グルテン分解酵素カクテル ラチグルテナーゼ
複数の酵素を組みあせたものを酵素カクテルといいます。ラチグルテナーゼは、大麦由来のシステインエンドプロテアーゼと細菌由来の SC-PEP を 1：1 で混ぜたもので、セリアック病患者の小腸粘膜保護と、誤って摂取したグルテンの分解の両方に効果があるといわれています。
セリアック病協会が 2021 年 5 月にウェブサイトで公表した研究ニュースによると、第 IIb 相臨床試験（フェーズ IIb）を完了し、市場承認に先立つ第 Ⅲ 相試験に向けて準備を進めているとのことです 3)。これはImmunogenX, Inc.という企業と、セリアック病の治療で著名なメイヨークリニックが共同で開発を進めているものです。
第 IIb 相臨床試験では意図的なグルテン摂取よる影響を軽減するためのラチグルテナーゼの能力を実証しました。6 週間の期間中にラチグルテナーゼを使った場合、使わなかった場合と比べて小腸の損傷は 60〜88 ％、セリアック病の症状は 53〜99 ％、それぞれ少なくなりました。また尿の分析により、体内へ吸収されたグルテン免疫原性ペプチドは 95 ％ 減少していることも分かったそうです。
これは近いうちにグルテンを分解する最初の薬として、承認される可能性があります。
腸のバリア機能を強化するお薬
腸には口や肛門からさまざまな異物が侵入する可能性があるので、異物が体内に侵入するのを防ぐためのバリア機能が備わっています。
バリア機能の一つに、腸管上皮細胞のすき間を狭くすることで、異物の透過を防ぐ細胞間接着装置というものがありますが、グルテンは細胞間接着装置を緩めることがわかっています。細胞間接着装置が緩んでバリア機能が低下した状態が、いわゆるリーキーガットです。グルテンの分解物を含め、本来なら体内に入らない物質が体内に入ることで、
- 頭痛
- 錯乱
- 集中力の低下
- にきび、発疹、湿疹
- 関節痛
- 広範囲にわたる炎症
が起きます。これらはセリアック病や非セリアックグルテン過敏症で見られる症状と一致しています。なおリーキーガットについては、こちらの記事を参考にしてください。
リーキーガットとは、腸のバリア機能が損なわれた結果、本来なら入らない物質が体内に入る状態になることです。腸のバリア機能の一つが、腸管上皮細胞のすき間を閉じている細胞間接着装置です。ゾヌリンというたんぱく質が作用すると、このすき間が緩んで、腸[…]
リーキーガットの状態を修復し、腸のバリア機能を強化する酢酸ララゾチドというお薬が開発されています。このお薬は、細胞間接合装置を閉じることにより、グルテン分解物（ペプチドといいます）が体内に浸透するのを防ぎます 2)。
セリアック病や非セリアックグルテン過敏症で見られる皮膚症状や全身症状は、体内に侵入したグルテンペプチドが関係しているので、グルテンペプチドの侵入を防ぐことで、これらの病気の症状改善につながる可能性があります。
これまでの試験の結果、酢酸ララゾチドによって、セリアック病の症状が軽減されるとともに、セリアック病特有抗体レベルが低下することがわかっています。酢酸ララゾチドは 3 つの第 II 相臨床試験（フェーズ II）を完了し、現在第 Ⅲ 相試験が進められています。グルテンに関する薬の中で最も実用化に近いといわれています。
グルテンを異物と認識しないようにするためのワクチン
セリアック病は、グルテンの特定の断片（免疫原性ペプチド）を、自分にとっての異物とみなし、自分の免疫系がこれを攻撃することで、全身でさまざまな炎症反応が起きる病気です。
一方で多くの人は、この断片を異物とみなさないため、グルテンを含む食品を食べても、何も起きません。
この違いの原因は、制御性 T 細胞という免疫細胞を作るかどうかです。制御性 T 細胞にはある特定のペプチドを免疫細胞が異物と認識しないようにする働きがありますが、セリアック病の人はこの機能が低下しているのです。
そこでこの制御性 T 細胞の増殖を誘導し、グルテンに対する耐性を回復させるためのワクチンが開発されています 2)。
アメリカの ImmusanT, Incという企業が開発中の Nexvax2 ワクチンは、3 種類のグルテンペプチドが使われています。第 II 相臨床試験が実施されており、安全性は確認済みですが、有効性はまだ実証されていません。このワクチンは HLA-DQ2 遺伝子型を持つ人にのみ有効です。
ゲノム編集によりグルテンを含まない小麦の開発
グルテンは小麦、大麦、ライ麦に含まれるたんぱく質の一種です。ゲノム編集という技術を使って、グルテンを含まない小麦、大麦、ライ麦の開発が進められています。
ゲノム編集は遺伝子組み換えとよく混同されますが、全く別の技術です。
遺伝子組み換えは、もともと生物が持っていなかった遺伝子をゲノムに挿入することで、新たな機能を付加する技術です。これに対してゲノム編集は、もともと生物が持っていた働きがわかっている遺伝子を狙って切断などして、変えることです。単純にいうならば、小麦のゲノムからグルテンを作る遺伝子を切断すれば、グルテンを含まない小麦が作ることができます。
オランダとイギリスの研究グループは、CRISPR-Cas9 法をという方法で、グルテンの免疫原生エピドープであるグリアジンに適用することに成功しました 4)。これにより、製パン特性を維持しながら、セリアック病の免疫原性を持たない小麦を作ることができます。
プロバイオティクスは症状を軽くする効果に期待
人間の腸内には 1000 種類、10 兆個の細菌が棲んでいますが、このうち、人体によい影響を与える細菌や、それを多く含む食品をプロバイオティクスといいます。善玉菌といった方が、わかりやすいかもしれません。
乳酸菌、ビフィズス菌や納豆菌、酪酸菌なとがプロバイオティクスで、腸内環境を改善する乳酸菌飲料、ヨーグルトやサプリメントが多数販売されてます。
プロバイオティクスは、病原性細菌の異常増殖を防ぎ、腸のバリア機能を維持する上で重要な役割を果たしています。そのためセリアック病の患者さんにプロバイオティクスを補給すると、炎症性免疫応答を抑制できる可能性があります。
プロバイオティクスだけでは、セリアック病のようにメカニズムが複雑な病気を治療することはできませんが、症状を軽くする効果が期待されています。
まとめ
- セリアック病はグルテンに含まれる成分が原因で免疫反応が活発になり、誤って自分の小腸の粘膜を攻撃することで起きる病気。有症率は 100 人に 1 人。唯一かつ確実な治療法が、生涯にわたっての完全なグルテンフリーである。
- 食品の表示が間違っていたたため、あるいは知らないうちにグルテンが含まれる食品を摂ってしまったというケースが後を絶たない。しかも症状が出るまでに数日から数週間かかるため、グルテンを摂ったことに気づかないことが多い。グルテンフリー以外に、セリアック病を治療する方法が求められている。
- 腸に到達する前にグルテンを分解する薬が開発されている。プロリルエンドペプチダーゼ（PEP）は、グルテンのうち免疫系に作用する部分を分解する。これとグルテンの分解されにくい部分を分解するジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-4）を組合せた臨床試験が行われたが、フェーズ IIで行き詰った。ただ、それぞれの成分を含むサプリメントは市販されている。
- グルテンを分解する 2 種類酵素を組合せたラチグルテナーゼという酵素カクテルが、臨床試験のフェーズⅢに向けた準備を進めている。小腸の損傷とセリアック病の症状を抑える効果が確認されている。
- 酢酸ララゾチドという薬は、リーキーガットの状態を修復し、腸のバリア機能を強化する作用がある。現在臨床試験のフェーズⅢが行われており、グルテンに関する薬の中で最も実用化に近い。
- セリアック病に効果のあるワクチンや、グルテンを含まないゲノム編集小麦の開発も進められている。またプロバイオティクスはセリアック病の症状を軽くする効果が期待されている。
参考文献
1) Cebolla Á, Moreno ML, Coto L, Sousa C. Gluten Immunogenic Peptides as Standard for the Evaluation of Potential Harmful Prolamin Content in Food and Human Specimen. Nutrients. 2018; 10(12):1927. Published 2018 Dec 5. doi: 10.3390/nu10121927
2) Segura V, Ruiz-Carnicer Á, Sousa C, Moreno ML. New Insights into Non-Dietary Treatment in Celiac Disease: Emerging Therapeutic Options. Nutrients. 2021; 13(7):2146. Published 2021 Jun 23. doi: 10.3390/nu13072146
3) Significant Clinical Progress for Latiglutenase, Celiac Disease Foundation, Research News, 2021/05/06
4) Jouanin A, Gilissen LJWJ, Schaart JG, et al. CRISPR/Cas9 Gene Editing of Gluten in Wheat to Reduce Gluten Content and Exposure-Reviewing Methods to Screen for Coeliac Safety. Front Nutr. 2020; 7:51. Published 2020 Apr 24. doi: 10.3389/fnut.2020.00051
